دانستنیهای پزشکی

فارماکوژنتیک درمانهای انتی استروژن

فارماکوژنتیک درمانهای انتی استروژن

SERM:تعدیل کننده های انتخابی گیرنده استروژن

در بیماران مبتلا به سرطان قبل وبعد از یائسگی اثر دارو نیاز به فعال شدن دارد

تاموکسیفن

تاموکسیفن یک SERM است که در درمان سرطان های پاسخ دهنده به هورمون تجویز می شود و در این بافت به عنوان آنتاگونیست از فعال شدن گیرنده توسط استروژن های آندوژن جلوگیری می کند.  همچنین این دارو جهت کاهش خطر سرطان سینه در زنان پر خطر استفاده می شود.احتمال ایجاد سرطان را در سینه سالم در مورد سرطان یک طرفه کاهش می دهد.این دارو عود بیماری و میزان مرگ ومیر ناشی از سرطان سینه را به ترتیب 50%و 30% کاهش می دهد.پاسخ به تاموکسیفن از درجات بالایی از تنوع بین فردی  برخوردار است.که می تواند ناشی از تفاوت در متابولیسم دارو در افراد مختلف باشد .خطر بروز سرطان اندومتریال  در زنان دریافت کننده تاموکسیفن تا دو برابرونیم افزایش می یابد.تاموکسیفن انتاگونیست استروژن است که به طور رقابتی دریافت استروژن در  سلولهای سرطانی با گیرنده استروژنی  رامهار می کنند.(استروژن برای رشد این دسته از سلولهای سرطانی لازم است)تاموکسیفن یک پرو دارو است یعنی متابولیتش عامل موثر در درمان با تاموکسیفن می باشد . همچنین دیده شده که تعدادی از متابولیت هایش به عنوان مهارکننده اروماتاز عمل می کنند اروماتاز تبدیل کننده استروزن است مهارش به شدت مقدار استروژن در دسترس بدن را کاهش می دهد.نوراندوکسیفن قویترین مهار ننده اروماتاز از بین متابولیتهایش می باشد.وکاهش برابری در مقایسه با لتروزول (داروی منحصر در مهار اروماتاز )در میزان فعالیت اروماتاز دارد .

متابولیسم

متابولیسم تاموکسیفن کبدی  است و دارای چرخه روده‌ای – کبدی می‌باشد، حذف دارو دو مرحله‌ای بوده که‌مرحله اول ۴-۷ ساعت پس از تجویز ومرحله دوم ۷-۱۴ روز طول می‌کشد. اثردرمانی مطلوب ۴-۱۰ هفته پس از شروع‌درمان حاصل می‌شود. اثرات‌آنتاگونیستی دارو ممکن است چند هفته ‌پس از یک نوبت مصرف آن ادامه‌داشته‌باشد. دارو اغلب به ‌صورت متابولیت‌از طریق صفرا و مدفوع دفع می‌شود.به میزان زیادی توسط سیتوکرومهای کبدی به متابولیتهای اولیه وثانویه متابولیزه می شودبعضی از این متابولیتها نشان داده شده که اثرات انتی استروزنی بیشتری را در سلولهای سرطانی در مقایسه با خود تاموکسیفن دارند.این متابولیسم از طریق دو مسیر اتفاق می افتد (4-hydroxylation and N-demethylation,)   که هردو مسیر منجر به تولید متابولیت بیار قوی اندوکسیفن می شوند.اساسا مسیر 4-hydroxylationکه بوسیله چندین سیتوکروم از جمله cyp2c6کاتالیز می شود توجه بیشتری را به خود جلب کرده چرا که بلافاصله متابولیت 4 هیدروکسی تاموکسیفن را تولید می کند که اثر قویتر 30 تا 100 برابری را به عنوان یک انتی استروژن در مقایسه با تاموکسیفن دارد این مسیر 7% متابولیسم را در بر میگیرد.92 % متابولیم تاموکسیفن در مسیر N-demethylation to N-desmethyltamoxifen می باشد که اساسا توسط CYP3A5.و CYP3A4 متابولیزه می شود.. N-desmethyltamoxifen به تعدادی از متابولیتها اکسید می شود که در فعالیت تاموکسیفن مهم هستند.و مهمترینشان اندوکسیفن می باشد.که در این تبدیل cyp2d6 نقش دارد.اندوکسیفن از 4 هیدروکسی بوسیله متیلاسیون توسط CYP3A4ایجاد می شود.4 هیدروکسی تاموکسیفن و اندوکسیفن قدرت یکسانی دارند ولی اندوکسیفن غلظت پلاسمائی بالاتری(10 برابر) نسبت به 4 هیدروکسی دارد.علاوه بر خصوصیت مهاری اندوکسیفن ان به طور منحصر به فردی استروژن را هدف قرار می دهد همچنین این متابولیت باعث کاهش در سطوح پروتئینی ERa  نیز می شود درحالیکه مابقی فقط باعث ثبات انها می شود .و به علت این اثر اضافی اندوکسیفن عمده ترین متابولیت تاموکسیفن در ایجاد اثرات درمانی می باشد.تاموکسیفن برای اعمال اثرات درمانی باید به متابولیت فعال آن Endoxifen تبدیل شود و داروهای مهار کننده CYP2D6 با متابولیسم تاموکسیفن تداخل دارند و لذا باعث کاهش سطح خونی متابولیت فعال آن می شوند.

4Hydroxytamoxifenنسبت یه تاموکسیفن به  ER100   برابر تمایل بیشتری دارد. همچنین 30 تا 100 برابر مهارکننده قویتری نسبت به تاموکسیفن می باشد30.
4-Hydroxy-N-Demethyltamoxifen (Endoxifen) قدرت برابری با 4 هیدروکسی تاموکسفن دارد ولی غلظت پلاسمائی ان 10 برابر بیشتر است. ژنCYP2D6انزیمهای درگیر در بیوترانسفورماسیون تعداد زیادی از داروها را کد می کندبسیار پلی مورفیک است63 واریانت مختلف از ان شناخته شده است فنوتیپ های مختلفی را ایجاد میکند.(UM,PM,IM,EM)
UM:این فنوتیپ حامل دو کپی از الل عملکردی می باشدو پاسخ طبیعی و نرمال به دوز استاندارد دارو ها دارد30.

IM: ممکن است بواسطه از دست دادن یک الل عملکردی متابولیسم معیوب را نشان دهد

PM: فاقد دو الل عملکردی هستند درنتیجه در فرایند پردازش دوز استاندارد دارو دچار اختلال می شوند ونیاز به دوزهای مختلف در درمان بیماران متفاوت می باشد.

UM:یک یا تعداد کپی های بیشتری از ژن وجود دارد انزیم بیشتری تولید می شود و بنابر این این افراد نیز به دوزهای متفاوتی از دارو نیاز دارند[ii].

این ژن (CYP2D6) حامل واریانتهای متفاوتی می باشد .

جدول 1 فرکانس بیشترین شیوع الل در گروه گسترده ای جوامع قفقازی ، سیاهپوستان آفریقایی و آسیایی

الل CYP2D6*4 جزو اللهای بدون عملکرد[2] می باشد. درافراد حامل این الل متابولیسم دارو توسط این انزیم دچار کاهش می شود32 .

تعدادی از تحقیقات پیشنهاد دادند که متابولیزرهای PM نسبت به افراد با فعالیت طبیعی انزیم پیش اگهی را در بیمار بدتر میکند در زمان کوتاهتری عود اتفاق می افتد 32.

شکل 3 متابولیسم دارو

شیمی درمانی در سرطان سینه یک استاندارد طلائی از ترکیب سه دارو دارد که معروف به [3]CMF  درمانهای دیگر شامل taxanes,anthracyclines می باشد29.

سیکلوفوسفوماید یک الکالینه کننده است و پرودارو است یعنی برای ایجاد اثر به فعال شدن در کبد توسط انزیمهای سیتوکروم   P450نیاز داردو حذفش از طریق  glutathione S‐transferases[4]  A1  و P1 انجام می شود فعالیت پائین ژنوتیپ Val/Val GSTP1 میزان بقاء بهتری را نشان می دهد29.

شکل 4 شیمی درمانی در سرطان سینه

5-فلئورواوراسیل

انالوگ یوراسیل می باشد پرو دارو است فرم فعال دارو FduMPمی باشد که 85%بوسیله DPDغیر فعال می شود.سمیت بوسیله پلی مورفیسمهای DPYD ایجاد می شودتنوع بین فردی در پاسخ به 5-FUمربوط به آنزیمهای محدود کننده ریت در مسیرهای کاتابولیک دارو تحت عنوان DPD می باشد .این سندروم فارماکوژنتیکی ،کمبود DPD،منجر به تولید مقادیر بیش از حد 5-FUدر دسترس برای تبدیل به متابولیت فعال  می شود و بوسیله مشاهده کلینیکی قبل از اینکه این دارو تجویز شود غیر قابل ردیابی است.مطالعات زیادی با کمبود نسبی تا شدیددر فعالیت  DPD  ،سمیت غیر قابل انتظاری را بعد از تجویز این دارو مرتبط دانسته اند و تحقیقات مولکولی واریانت هادر توالی های مختلفی رادر ژن DPYD مرتبط دانسته اند.به علت استفاده گسترده از این دارو شدت سمیت ناشی از کمبود DPDدر جمعیتهای مختلف تحقیقات وسیعی را باید به طور مداوم انجام داد به این منظور که بتوانیم بررسی دقیق و سریع فنوتیپی و ژنوتیپی مناسب انجام دهیم واین امکان به پزشکان داده شود که بیماران مستعد عوارض جانبی این دارو را شناسائی کنند[iii].

شکل 55- -فلئورواوراسیل

سمیت 5-FU وپلیمورفیسمهای DPYD

حداقل 20 پلیمورفیسم بافعالیت کاهش یافته DPDمرتبط می باشدو 3-5% جمعیت حاملین هتروزیگوت الل ناقص یا ناکارامد می باشند مثلا الل  DPYD*2Aمسئول 50% اللهای غیر عملکردی شناخته شده می باشد فعالیت کاهش یافته  DPDمنجر به ایجاد سمیت  5-FUمی شود.افراد حامل این نقص 55%در معرض خطر نوترپنیا بیشتری نسبت به افراد با الل نرمال می باشند[iv].

TSو 5-FU

پلیمورفیسم در منطقه تنظیمی  ′5 ژن تیمیدین سنتاز (TYMS)نشان داده شده است که بیان این ژن را تنظیم می کند و با مقاومت به درمان با 5-FUمرتبط می باشد.این پلی مورفیسم  ها شامل یک تکرار دوتایی (2R)یا سه تایی (3R)  از توالی 28bpمی باشد همچنین G>Cدر تکرار دوم الل3Rمی باشد. مهار TSبوسیله 5-FUسبب مرگ سلولی می شود.پلی مورفیسمهای G/Cدر توالی bp 28تکراری پشت سرهم دوتائی TSبیان زن را افزایش می دهد.حاملین ژنوتیپ TS5کلاس 4 (3RG3RG)پیشرفت سریعتری از بیماری را نشان میدهند ودر گرید 3و4 تمایل به ایجاد سمیت بیشتری وجود دارد[v].

 تست های فارماکوژنتیک موجود

UGT1A1 Promoter Genotyping

تست مسمومیت دارو با Irinotecan

شناسایی بیماران در معرض خطر بالای مسمومیت و کمک به پزشکان برای مدیریت فرد به فرد بیماران

Irinotecan (CPT-11;Camptosar)  مهار کننده ای برای آنزیم توپوایزومراز 1 است که باز کردن DNA را کاتالیز می کند. این یک داروی شیمی درمانی است و کاربرد اصلی آن در سرطان کولون،  تومورهای ریه، مغز و سینه مخصوصاً  همراه با سایر داروهای شیمی درمانی از جمله F5-FUمی باشد.

درمان با irinotecan در 20-35% از بیماران تحت درمان منجر به اسهال شدید (درجه 3 و 4) و کاهش نوتروفیل خون (نوتروپنی) می شود. مرگ و میر ناشی از آن نیز گزارش شده است.

UDP گلوکورونوزیل تراسفراز (UGT1A1) از طریق گلوکورونیداسیون ، مسئول پالایش دارو ها (از جمله irinotecan) و مواد آندوژن (از جمله بیلی روبین) است .

متابولیت فعال و سمی اولیه irinotecan ،یعنی  SN-38 بوسیله UGT1A1  با تبدیل شدن به  SN-38G غیر فعال  می شود که از طریق صفرا دفع می گردد.

تغییرات در تعداد تکرارهای TA در پروموتور ژن UGT1A1 ممکن است سبب کاهش بیان ژن گردیده ، تجمع SN-38 و مسمومیت های مرتبط با داروی  irinotecan را بوجود آورد.

در سال 2005 ،FDA درج خطر مسمومیت همراه با ژنوتیپ UGT1A1 را برروی بسته بندی های irinotecan تایید نموده و اعلام نمود که تست بالینی برای تشخیص آلل های معمول UGT1A1 موجود است .

افرادی که برای جهش 28*UGT1A1 هموزیگوت هستند یعنی دو آلل آنان دارای 7 تکرار  TA است (هموزیگوت7/7) و به عنوان سندروم ژیلبرت شناخته شده اند ، شدید ترین مسمومیت با irinotecan را خواهند داشت.

تفسیر

این آزمایش دو گونه ژنتیکی پلی مورفیک را در منطقه پروموتور UGT1A1 تشخیص می دهد :

  • UGT1A1*28 (TA)7,UGT1A1*1 (TA)6
  • بیماران پر خطر: جهش هموزیگوت UGT1A1*28
  • بیماران با خطر متوسط: جهش هتروزیگوت UGT1A1*28
  • بیماران کم خطر: بدون جهش
  • بیماران در گروه های پر خطر و متوسط به ترتیب 50% و 12.5% احتمال دارد که به نوتروپنی شدید (درجه 4) مبتلا شوند. کاهش دوز irinotecan می بایست برای آنها در نظر گرفته شود.

TPMT Genotyping

ژن TMPT نوکلئوتید 238،460،719

بررسی ژنوتیپ TPMT  برای مسمومیت با داروهای تیوپورین

برای شناسایی بیماران با ریسک برای مسمومیت به داروهای تیوپورین، تنظیم دوز دارو یا در نظر گرفتن تراپی­های جایگزین تیوپورین متیل ترانسفراز (TPMT) یک آنزیم  متابولیزه کننده داروهای تیوپورین است که برای درمان چندین بیماری مورد استفاده قرار می گیرد همانند سرطان ها ( سینه)، لوسمی لنفوبلاستیک حاد (AML)، بیماری کرون، هپاتیت اتوایمیون، بیماری التهابی روده ، روماتوئید آرتریت، بیماری MS، ضعف عضلانی اتوایمیون و باز پس زدن پیوند عضلانی. بیماران با میزان فعالیت پایین و یا عدم فعالیت TPMT، در صورت درمان با دوز استاندارد این نوع داروها، دارای ریسک بالا برای داشتن مشکلات خونسازی شدید وسرکوبی فرایندهای مغز استخوان هستند که می تواند کشنده باشد. داروهای تیوپورین شامل آزاتیوپورین ها  (Imuran®)، مرکاپتوپورین ها®)  (6-MP,Purinethol و تیوگوانین ها (6-TG,Tabloid) می شوند.

ژنTPMT کاتالیز کننده داروهای تیوپورین است که از نظر متابولیکی غیر فعال هستند. فعالیت پایین TPMTمنجر به ایجاد بیشتر 6-MP می شود که به نوبه خود می تواند به نوکلئوتید مسموم و فعال 6-thioguanin تبدیل شود. از آنجائیکه TPMT متابولیسم نوکلئوتید 6-thioguanin را هم کاتالیز می کند، در افراد با فعالیت پایین TPMT فرم فعال و مسموم متابولیت جمع می شود. مقدار زیاد 6-thioguanin در مغز استخوان سنتز پورین را مهار می کند در نتیجه تکثیر سلولی مهار می شود و به سرکوبی مغز استخوان کمک می کند. مسمومیت دارو می تواند منجر به سرکوبی مغز استخوان، مسمومیت خونی، عفونت، کم خونی، خونریزی شود که می تواند زندگی فرد را تهدید کند. فعالیت متوسط TPMT همراه است با ریسک بالای ابتلا به لوکوپنیا. عوارض ناگوار ناشی از دارو با یک تخمین بین 5% تا 40% متداول است.

آنالیز جهش ها یک روش آسان و مطمئن برای شناسایی بیماران دارای ریسک است که می توانند از پایین آوردن میزان دوز داروی تیوپورین بهره ببرند تا از مسمومیت خطرساز برای زندگی یا درمان ناموفق جلوگیری کنند. جهش هاپلوتیپ G238C (TPMT*2) ، G460A (TPMT*3A) و  A719G، G460A (TPMT*3B) و A719G (TPMT*3C)

95% جهش های TPMT را در سفیدپوستان، امریکایی-آفریقایی ها و جمعیت های آسیایی تشکیل می دهد و مسئول 80-95% از فعالیت پایین و متوسط آنزیم TPMT می باشد. افراد با دو آلل واریانت متفاوت دارای میزان پایین فعالیت TPMT هستند و یا فعالیت ندارند. در حالیکه آنهایی که یک واریانت دارند میزان متوسط فعالیت TPMT را دارند. گونه طبیعی TPMT*1 به صورت هموزیگوت است که دارای میزان نرمال فعالیت آنزیم می باشد.

در حدود 90% از افراد فعالیت نرمال دارند و 10% افراد میزان متوسط و 3/0% افراد میزان پایین فعالیت و یا میزان غیر قابل اندازه گیری از فعالیت را دارا هستند. کاهش دوز دارو در این بیماران می تواند مسمومیت را به حداقل برساند.

روش های اندازه گیری میزان سلول های قرمز خون (RBC) می تواند دقیق نباشد و جواب ها می تواند با درمان با تیوپورین، انجام انتقال خون، داروهایی که TPMT را مهار می کنند و به صورت کاذب فعالیت آنزیم TPMTرا با پیر شدن RBC پایین بیاورند به صورت کاذب بالا باشد. تست ژنوتیپ TPMT می تواند فعالیت پایین TPMT را پیش بینی کند و از این متغیر ها تاثیر نمی گیرد.

FDA و موسسه های پزشکی زیر انجام آزمایش TPMT را پیشنهاد می کنند.

  • The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (a division of NIH, 2011),
  • American College of Gastroenterology (ACG, 2010) and
  • The American Gastroenterological Association Institute (AGAI, 2006)

تفسیر

  • هموزیگوت نوع طبیعی برای فعالیت نرمال (TPMT) بدین معناست که دو کپی از ژن فعالیت نرمال TPMT وجود دارد و فعالیت آنزیم TPMTنرمال است. به نظر نمی رسد که میزان استاندارد داروهای تیوپورین برای افراد دارای این نوع ژنوتیپ سمی باشد.
  • واریانت هتروزیگوت (فعالیت متوسط) بدین معنی است که ژن با فعالیت نرمال و یک کپی از ژن غیر فعال TPMTوجود دارد. این بیماران دارای فعالیت متوسط TPMT هستند و ممکن است که به داروهای تیوپورین با دوز پایین تری احتیاج داشته باشند تا از عوارض ناگوار دارو جلوگیری کنند.
  • واریانت هموزیگوت (فعالیت پایین و یا بدون فعالیت) بدین معنی است که دو کپی از ژن غیر فعال TPMT وجود دارد. این بیماران در معرض ریسک بالا برای داشتن عوارض ناگوار در پی استفاده از 6-MP ، 6-TG یا آزاتیوپرین هستند (شمارش خیلی پایین سلول های خونی که می تواند منجر به مشکلاتی برای تهدید زندگی فرد گردد). این بیماران باید مقدار خیلی پایین تری از میزان نرمال دارو را دریافت کنند تا عوارض جانبی و شمارش پایین سلول خون رخ ندهد. درمان جایگزین نیز ممکن است مد نظر قرار گیرد.

5FU(DPYD) FU Toxicity

آزمایش ژنتیکی جهت شناسایی افرادی که در معرض خطر مسمومیت درجه 3و4 با F5-FUقرار دارند. تنظیم دوز دارو در بیمارانی که پلی مورفیسم مورد نظر را دارند. F(5-Fluorouracil ) 5-Fu(همچنین با نام های تجاری Capecitabine , Xeloda موجود است)  اولین داروی خوراک شیمی درمانی است که توسط FDA توصیه شده و برای درمان سرطان پستان، سرطان روده بزرگ مصرف می­شود. انجام این تست برای شناسایی افرادی که باید از مصرف این دارو خودداری کنند ، قبل از شروع درمان و یا افرادی که باید با دوزهای پایین درمان شوند و غربالگری افرادی با سابقه فردی یا خانوادگی عوارض دارویی و یا کسانی که درمان با H5-FU در آن ها موفقیت آمیز نبوده است، توصیه می شود.

تفسیر نتایج

نتیجه منفی:  موتاسیونی پیدا نشده است. این ژنوتایپ حساسیت یا افزایش خطر مسمومیت با H5-FUرا پیش بینی نمی کند.

نتیجه مثبت :  بیماران در معرض خطر بالاتری قرار دارند و ممکن است تا 7 برابر افزایش خطر مسمومیت از نوع درجه سه یا چهار داروی H5-FUرا داشته باشند .در این افراد باید به فکر داروی جایگزین بود و یا باید تا 60% دوز دارو را پایین بیاوریم.

PIK3CA exon 9, 20

تشخیص موتاسیون های نقطه ای را در ژن PIK3CA در اگزون 9 جهش های E545G, E545K, E542K و Q546K و اگزون 20 جهش های , D1045N, M1043I  A1046T , H1047Y, H1047R, و  H1047L. ژن   PIK3CA برای یاری رساندن به پیش بینی پیش آگهی و پاسخ به درمان در چندین سرطان از جمله کولورکتال، پستان، تخمدان، گلیوما، لوسمی و کبد. تست های پاسخ به داروهای ضد EGFR در سرطان کولورکتال CRC همانند (KRAS,BRAF,PIK3CA,NRAS) این امکان را به پزشکان می دهد که به درستی بیماران مناسب برای درمان با داروهای ضد EGFR را انتخاب کنند و در نتیجه تاثیر دارو را در بیماران بالا برده عوارض ناگوار آن را به حداقل برسانند.

HER2 CISH, Breast cancer

تشخیص تکثیر ژن HER2 به روش

 CISH تشخیص تکثیر ژن HER2/neu 

HER2/neu یک انکوژن است ،که گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی را کد می کند که موجب تشدید تقسیم سلولی و رشد سلول ها می شود. سلول های اپیتلیال طبیعی در کل بدن حاوی دو نسخه از ژن HER2/neu می باشند و میزان اندکی از پروتئین HER2/neu  را در سطح  خود تولید می کنند. در حدود 20 تا 30 درصد از سرطان های سینه مهاجم (و برخی از سرطان های دیگر مانند سرطان معده) ژن HER2/neu و پروتئین مربوطه تکثیر شده است. تومورهایی که حاوی این افزایش پروتئین می باشند تمایل به رشد بیشتر و سریع تری دارند. یک چنین سرطان هایی در برابر درمان هورمونی و یکسری از روش های شیمی درمانی مقاوم هستند.
افزایش پروتئین HER2 انتقال سیگنال هایی که تقسیم و رشد سلولی را تحریک می کنند ، افزایش می دهد. در نتیجه، وجود HER2 (تکثیر ژن و یا افزایش بروز پروتئین) با بیماری شدید تر و افزایش مرگ و میر بیمار همراه است.

تعیین وضعیت ژن HER2 برای تصمیم گیری در مورد نحوه درمان بسیار مهم است. سرطان های HER2 مثبت می توانند از مزایای درمان هدفمند با آنتی بادی مونوکلونال Herceptin بهره ببرند، این آنتی بادی به بخش خارج سلولی پروتئین HER2 متصل گردیده, انتقال سیگنال را مهارکرده و سلول را برای تخریب توسط سیستم ایمنی بدن نشان دار می کند. آزمایشات بالینی نشان داده اند که Herceptin طول عمر زنان مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت را  افزایش می دهد.

تعیین وضعیت ژن HER2 به روش CISH یک روش تایید شده توسط FDA است که تعداد نسخ ژن HER2 را در بافت سرطانی پستان که با فرمالین فیکس شده و داخل پارافین قرار داده شده (FFPE) ، شمارش می کند.

تفسیر نتایج

وجود ژن HER2 تکثیر شده پاسخ به درمان بهتری را با (trastuzumab (Herceptin  پیش بینی می کند. نتایج تست به عنوان مکمل برای اطلاعات آسیب شناسی بالینی که در حال حاضر به عنوان بخشی از مدیریت درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان استفاده می شود مورد توجه قرار گرفته است.

TOP2A CISH, breast cancer

ژن TOP2A آنزیم توپوایزومراز IIa را کد گذاری می کند که شکسته شدن و پیوستن مجدد DNA دو رشته ای که منجر به شل شدن زنجیره های بزرگ DNA می شود را تسهیل می کند. این آنزیم ها نقش مهمی را در تعدادی از فرایندهای اساسی هسته سلول از جمله تکثیر  DNA ، نسخه برداری، ساختن کروموزم ، تراکم و تفکیک و جدا سازی بر عهده  دارند. TOP2A در دو نسخه در تمام سلول های دیپلوئید طبیعی موجود است و در کروموزوم 17q21 واقع شده است.

TOP2A نقش مهمی را در پاسخ به درمان برای بیماران مبتلا به سرطان پستان ایفا می کند.جهش ها و تغییرات ژن TOP2A پاسخ به درمان با گروهی از داروهای شیمی درمانی ، آنتراسیکلین ها ،([Adriamycin®[doxorubicin) و ([Ellence® [epirubicin]) با قدرت پیش بینی  می کند.

جهش ها به ویژه تکثیر و بروز بیش از حد TOP2A ، افزایش عود سرطان پستان و نیز کاهش طول عمر بیماران را  پیش بینی می کند . زنانی که مشخص شد سرطان پستان آنها  با تغییراتی در ژن  TOP2A همراه است با شیمی درمانی مبتنی بر ترکیبات آنتراسکلین در مقایسه با سایر رژیم های دارویی طول عمر بهتری را  تجربه می کنند.

شیمی درمانی با آنتراسیکلین ها عوارض جانبی جدی ، حاد و طولانی مانند مسمومیت قلبی و سرطان خون دارد. اطلاعات مربوط به مشخصات ژنتیکی TOP2A بیمار می تواند به پزشکان در استفاده بهینه از داروهای  آنتراسیکلین در درمان کمک کند.

FDA اخیرا تست ژنتیکی TOP2Aرا برای کمک به ارزیابی احتمال عود سرطان پستان و میزان طول عمر بلند مدت در بیماران مبتلا به مراحل اولیه سرطان پستان تائید نموده است. تست  TOP2A برای بیماران مبتلا به سرطان پستان که در معرض خطر متوسط و یا شدید عود بیماری قرار دارند، تایید شده است.

تفسیر نتایج

هنگامی که تکثیر ژن TOP2A وجود دارد پاسخ مثبت بیشتری درحین درمان با آنتراسیکلین ها دیده می شود. نتایج این تست باید به عنوان مکمل برای اطلاعات آسیب شناسی بالینی که در حال حاضر به عنوان یکی از عناصر مدیریت درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان استفاده می شود، مورد توجه قرار گیرد.

نویسنده : سها صادقی

ارتباط با سها صادقی : ashk.lab2014@gmail.com

[1] selective estrogen receptor modelator

[2] non functiona

[3] Cyclophosphamide‐methotrexate-fluorouracil

[4] (GST)

[i] Tamoxifen Pathway, Pharmacokinetics – PharmGKB

[ii] Impact of Metabolizing Enzymes on Drug Response of Endocrine Therapy in Breast Cancer

Pilar H etal 2013; 13(4):349-65.

[iii] Lee A1 etal Clin Adv Hematol Oncol. 2004 Aug; 2(8):527-32.Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency: impact of pharmacogenetics on 5-fluorouracil therapy.

[iv] Pharmacogenomics of 5-Fluorouracil: Clinical Implications  Maurie Markman, DisclosuresAugust 24, 2011

[v] Marsh S etal .2007 Oct; 7(5):362-5. Epub 2007 Jan 16Pharmacogenetic analysis of paclitaxel transport and metabolism genes in breast cancer

تبلیغات متنی
اشتراک در
اطلاع از
guest
0 نظرات
بازخورد (Feedback) های اینلاین
View all comments
دکمه بازگشت به بالا